*

Chỉ số liên kết đặc tính dược động học (Pharmacokinetics) và dược lực học (Pharmacodynamics), ký hiệu là PK/PD, được áp dụng để nâng cao tính hiệu quả và an toàn lúc sử dụng kháng sinh.

Bạn đang xem: Pae là gì


Mục lục

2 Các thông số xác minh hoạt tính chống khuẩn của chống sinc in vitro3 Ứng dụng chỉ số PK/PD vào áp dụng chống sinh

Để đánh giá kết quả điều trị đào thải được vi khuẩn của kháng sinc, những công ty kỹ thuật kiến tạo tương đối nhiều tiêu chí cùng quan tâm cho tới các khía cạnh. Trong đó dược động học / dược lực học ( PK/PD ) của phòng sinh là một trong tiêu chí siêu đặc biệt quan trọng.

Một số tư tưởng liên quan tới PK/PD của phòng sinh

Chỉ số liên kết đặc tính dược động học (Pharmacokinetics) cùng dược lực học (Pharmacodynamics), ký hiệu là PK/PD, được áp dụng nhằm nâng cao tính hiệu quả và bình an lúc thực hiện phòng sinh. Đối với những kháng sinch, các nghiên cứu vớt trước đây hay chỉ tập trung vào đặc tính dược lực học tức thị khả năng ức chế hoặc tiêu diệt vi trùng in vitro, từ kia xác định các giá trị MIC/MBC – nồng độ về tối tgọi ức chế hoặc diệt vi trùng, làm cơ ssinh sống cho chọn lọc các nút liều. Các giá trị MIC/MBC là những chỉ số rất đặc trưng nhằm đề đạt hoạt lực của phòng sinch đối với vi khuẩn tuy nhiên các trị số này đơn thuần tự nghiên cứu vãn in vitro, không đủ để tham gia đoán thù hoạt tính vừa đủ của chống sinh trên lâm sàng. Hiệu quả kháng trùng trên lâm sàng phú thuộc những vào diễn biến nồng độ dung dịch vào cơ thể người bệnh Tức là vào đặc tính dược động học của kháng sinch. Các chỉ số PK/PD của chống sinc được thiết lập trên cơ slàm việc nồng độ dung dịch vào tiết tương (quý giá nguồn vào của dược động học) và nồng độ ức chế về tối tgọi (quý hiếm đầu vào của dược lực học), nhờ đó đã phản hình ảnh đúng mực hơn hiệu trái của dung dịch in vivo, khắc phục và hạn chế được tiêu giảm trên.

Các thông số khẳng định hoạt tính chống khuẩn của kháng sinch in vitro

MIC và MBC của chống sinh

– MIC (Minimum Inhibitory Concentration) là nồng độ về tối tđọc của kháng sinch bao gồm tác dụng ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn tại mức có thể quan lại cạnh bên được; MBC (Minimum Bactericidal Concentration) là nồng độ buổi tối tgọi cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn. Đây là các thông số hầu hết được áp dụng để khẳng định hoạt tính phòng trùng in vitro đối với các chủng vi khuẩn. lúc tỷ lệ MBC/MIC > 4, kháng sinh gồm tính năng kìm khuẩn, còn lúc tỷ lệ này bởi 1, chống sinch bao gồm chức năng diệt khuẩn. Kháng sinc kìm khuẩn hay được áp dụng trong số những trường phù hợp lây truyền khuẩn vơi với vừa phải, trên cơ địa fan bệnh người bệnh tất cả đầy đủ sức khỏe. Các đội kháng sinh tất cả tính năng kìm trùng là: macrolid, tetracyclin, phenicol, lincosamid. Kháng sinh diệt trùng được dùng cho những truyền nhiễm trùng nặng, trên những người dân bệnh fan bệnh yếu hèn, suy giảm miễn dịch. Các team kháng sinch có tác dụng diệt khuẩn là: beta- lactam, aminoglycosid, fluoroquinolon, 5-nitro-imidazol, co-trimoxazol.

– MIC với MBC được khẳng định xung quanh cơ thể (in vitro) nên những điều kiện tác động lên vi khuẩn có không ít không giống biệt cùng với điều kiện lây lan khuẩn trên lâm sàng, ví dụ:

Điều kiện nuôi cấy vi trùng in vitro hay là hiếu khí, với môi trường lỏng có nồng độ protein tốt cùng nghỉ ngơi pH 7,2 trong lúc điều kiện trên địa điểm lây truyền trùng trong cơ thể lại nhiều phần là môi ngôi trường kỵ khí, gồm pH acid và tại đây thuốc hoàn toàn có thể ngơi nghỉ dạng liên kết cùng với protein của tổ chức triển khai.Thời gian khẳng định MIC cùng MBC là cố định và thắt chặt kể từ khi ủ ấm (hay là trường đoản cú 18-24 giờ) cùng nồng độ kháng sinch cũng không đổi trong veo quy trình nuôi ghép trong khi nồng độ này thay đổi liên tục vào cơ thể.Mật độ vi khuẩn gửi vào nuôi cấy thường xuyên cố định ở tầm mức 105 CFU/ml, với thường không tương tự cùng với mật độ vi trùng làm việc mô nhiễm khuẩn (thường từ bỏ 108- 1010 CFU/g mô hoặc mủ) và việc nuôi ghép in vitro cũng làm nên tăng trưởng vi trùng theo hàm mũ, khác cùng với điều kiện lây lan khuẩn trên lâm sàng, chủ yếu là vi trùng không tăng sinh với thường phối hận phù hợp với chức năng hậu chống sinh (post- antibiotic effect = PAE) nghĩa là khả năng khắc chế sự cách tân và phát triển của vi trùng của cả khi không còn phòng sinh tại ổ lây nhiễm khuẩn.

Nhỏng vậy MIC với MBC xác định in vitro đơn thuần không dự đân oán không thiếu được hoạt tính của chống sinch trên lâm sàng, nơi mà hoạt tính kháng trùng phú thuộc vào diễn biến nồng độ dung dịch theo thời gian.

Tác dụng hậu kháng sinc – PAE (Post-Antibiotic Effect)

– Tác dụng hậu kháng sinh là một thông số dược lực học tập của chống sinc. Đơn vị của PAE được tính theo đơn vị thời gian (tiếng hoặc phút). PAE hoàn toàn có thể được xác định trong mô mẫu mã in vitro hoặc in vivo. PAE in vitro là thuật ngữ mô tả chức năng khắc chế sự tăng sinc vi khuẩn phía sau Khi vi trùng xúc tiếp cùng với kháng sinch vào thời hạn nthêm. PAE in vitro phản chiếu thời gian quan trọng nhằm vi khuẩn phục sinh về con số sau thời điểm tiếp xúc với chống sinch và được chứng minh do các nghiên cứu vớt in vitro áp dụng mô hình động học tập tăng trưởng của vi khukhuất phía sau lúc vẫn đào thải chống sinh. Cơ chế của PAE có thể là:

(1) vi trùng bị phòng sinh tác động tuy vậy chỉ bị thương tổn sinh hoạt kết cấu tế bào cùng kế tiếp rất có thể hồi phục lại cơ mà không bị tiêu diệt(2) chống sinc vẫn duy trì tại đoạn gắn hoặc trong vùng bào tương(3) vi khuẩn nên thời hạn nhằm tổng thích hợp enzym mới trước khi tăng trưởng trở lại.

– Nhược điểm của Review PAE in vitro là quý giá này được khẳng định khi không có cơ chế chống vệ của vật nhà, vì thế có những phương pháp xác định PAE in vivo trên mô hình truyền nhiễm khuẩn trên động vật. Trên mô biểu tượng in vivo, PAE phản ánh sự khác biệt về thời gian để một lượng vi khuẩn tăng thêm 10 lần ở nhóm test (động vật được điều trị) đối với thời gian tương ứng của group triệu chứng, tính từ bỏ thời điểm nồng độ thuốc làm việc máu tương hoặc mô lây nhiễm trùng giảm đi bên dưới MIC.

Trong phần nhiều các trường đúng theo, PAE in vivo kéo dãn dài hơn những PAE in vitro bởi có tính năng của những nồng độ dưới MIC hoặc tất cả sự tham mê gia của bạch huyết cầu cùng nhỏng vậy PAE lâu năm hay nlắp phú thuộc vào đặc tính của kháng sinc và nhiều loại vi trùng. Một số loại chống sinc hoàn toàn có thể làm tăng khả năng thực bào của các đại thực bào trong cơ thể vật nhà, làm cho vi trùng dễ dẫn đến tiêu diệt hơn (các macrolid, penem, fluoroquinolon), điều này cũng có tác dụng tăng PAE. Đặc tính này có cách gọi khác là PALE (Post-Antibiotic Leucocyt Enhancement Effect). Chính vì vậy, PAE in vitro hay nlắp hơn PAE in vivo. Thực tế thì tất cả các kháng sinh đều sở hữu PAE tuy nhiên giả dụ thời gian kéo dài không đáng kể trong điều kiện in vitro cùng không bổ ích gắng về liên kết bạo dạn cùng với protein máu tương hoặc không gồm PALE thì PAE coi nlỗi không đáng kể. Theo đặc tính dược lực học này, phòng sinc được chia làm 2 loại:

Loại không tất cả PAE hoặc PAE cực kỳ ngắn: Tiêu biểu mang đến loại này là các kháng sinh beta-lactam. Người ta nhận định rằng sở dĩ beta-lactam không tất cả PAE vì cơ chế tác dụng diệt trùng liên quan tiền tới sự biến tấu cùng vỡ vạc vỏ tế bào vi khuẩn, chỉ xẩy ra Khi vi trùng bao gồm xúc tiếp cùng với kháng sinc.Loại có PAE vừa phải hoặc kéo dài: Tiêu biểu đến nhiều loại có PAE nhiều năm là các chống sinch nhóm aminoglycosid, rifampicin, fluoroquinolon, glycopeptid, tetracyclin và imidazol. Một số kháng sinh khác cũng đều có đặc tính này là những macrolid, carbapenem, lincosamid tuy vậy nthêm hơn. Với aminoglycosid cũng chính vì bao gồm PAE lâu năm là vì cơ chế khắc chế tổng phù hợp protein của vi trùng kéo dài chế tác khả năng ngăn cản kéo dãn sự cách tân và phát triển quay lại của vi khuẩn phía sau Lúc không còn tiếp xúc cùng với chống sinch nữa. Với một số chống sinh không giống thì PAE đã có được là nhờ vào bao gồm PALE hoặc nhờ vào khả năng đính bạo phổi với protein tại tổ chức hoặc bởi vì phân cha táo bạo tế bào vi khuẩn.

Đặc tính diệt trùng của chống sinh

– Đây là đặc tính có liên quan đến nồng độ dung dịch trong ngày tiết, Từ đó chống sinc có nhì kiểu tính năng chính:

Kiểu diệt trùng phú thuộc nồng độ (Concentration-dependent bactericidal activity): Với một số loại này, tốc độ và nấc độ diệt trùng phú thuộc vào độ Khủng của nồng độ kháng sinh trong ngày tiết. Aminoglycosid, fluoroquinolon, daptomycin, ketolid, metronidazol, amphotericin B có hình dáng diệt khuẩn này.Kiểu diệt khuẩn prúc thuộc thời gian (Time-dependent bactericidal activity): Với loại này, tốc độ với nút độ diệt trùng prúc thuộc chủ yếu vào thời hạn vi khuẩn xúc tiếp cùng với phòng sinc, ít prúc thuộc vào độ to của nồng độ thuốc trong máu. Khả năng diệt trùng đạt bão hòa khi nồng độ mập hơn MIC khoảng chừng 4 lần; khi tăng hơn nữa nồng độ, tốc độ với nút độ diệt trùng tăng không đáng kể. Nhóm beta-lactam, macrolid, clindamycin, glycopeptid, tetracyclin, linezolid có kiểu dáng diệt trùng thuộc nhóm này.

Bảng I.1. Phân loại phòng sinh liên quan liêu mang lại đặc tính dược lực học

Không bao gồm PAE hoặc PAE ngắn

Có PAE trung bình hoặc kéo dài

Các Penicilin

Các Cephalosporin

Monobactam (Aztreonam)

Aminosid

Imidazol

Fluoroquinolon

Glycopeptid

Macrolid

Tetracyclin

Carbapenem

Lincosamid

– Các thứ hạng diệt khuẩn khác biệt được lý giải nhỏng Hình I-1.

Xem thêm: Nghĩa Của Từ Timber, Từ Timber Là Gì? (Từ Điển Anh Nghĩa Của Từ Timber Trong Tiếng Việt

*

Hình I-1. Liên quan thân mật độ vi trùng (CFU) cùng với thời hạn sống các nấc MIC khác nhau (Thử trên chủng P.. aeruginosa ATCC27853 với tobramycin, ciprofloxacin và ticarcilin ở những nồng độ từ bỏ 1/4 MIC mang đến 64 MIC)

Hình I-1 màn trình diễn tốc độ diệt trùng theo thời gian của 3 phòng sinh tobramycin, ciprofloxacin cùng ticarcilin đại diện mang đến 3 team kháng sinc trên chủng Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 cùng với những nồng độ tăng dần. Nhìn vào đồ gia dụng thị có thể thấy: Khi tăng nồng độ của tobramycin cùng ciprofloxacin, tốc độ cùng mức độ diệt trùng tăng nkhô cứng, thể hiện bởi độ dốc mặt đường diệt trùng bớt nkhô hanh theo thời hạn và cho nên vì vậy được call là những chống sinh tất cả phong cách diệt trùng phú thuộc vào nồng độ. Với ticarcilin, chỉ có sự biến đổi độ dốc của đường cong diệt trùng khi nồng độ tăng từ một mang lại 4 lần MIC còn lúc tăng nồng độ cao hơn (từ bỏ trên 4 lần cho 64 lần MIC) độ dốc đường cong chỉ tăng khôn xiết ít; cho nên những phòng sinh team này được điện thoại tư vấn là các kháng sinch diệt khuẩn ít phụ thuộc nồng độ tuyệt chống sinh phụ thuộc thời gian (chỉ liên quan mang đến thời hạn có nồng độ trên MIC tự 1-4 lần).

Ứng dụng chỉ số PK/PD trong sử dụng phòng sinh

Các chỉ số PK/PD

– Chỉ số PK/PD đối với kháng sinc được thiết lập trên cơ snghỉ ngơi nồng độ thuốc vào ngày tiết tương (PK) cùng nồng độ ức chế về tối tgọi của phòng sinch đối vớI vi khuẩn (PD). Từ những nghiên cứu vớt in vitro, gồm ba chỉ số PK/PD liên quan tiền mang đến tính năng của chống sinh, đó là:

T>MIC: thời hạn nồng độ phòng sinch bảo trì ở mức cao hơn MIC.Cpeak/MIC: Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinch cùng MIC.AUC0-24/MIC: Tỷ lệ “diện tích bên dưới con đường cong nồng độ – thời gian” trong 24 giờ đồng hồ với MIC (Bảng I.2).

Bảng I.2. Phân loại kháng sinch theo chỉ số PK/PD

Phân loại chống sinh

Nhóm đại diện

Chỉ số PK/PD

liên quan tiền đến hiệu quả

Kháng sinh diệt trùng prúc thuộc thời hạn cùng bao gồm tính năng hậu kháng sinc ngắn thêm hoặc không có

Beta-lactam

T>MIC

Kháng sinc diệt trùng prúc thuộc nồng độ cùng gồm tính năng hậu kháng sinc vừa đủ cho tới kéo dài

Aminoglycosid, fluoroquinolon, daptomycin, metronidazol

Cpeak/MIC

với AUC0-24/MIC

Kháng sinh diệt trùng phú thuộc thời hạn với bao gồm công dụng hậu phòng sinch trung bình

Macrolid, clindamycin, glycopeptid, tetracyclin

AUC0-24/MIC

*

Hình I-2. Các chỉ số PK/PD

– Trong nghiên cứu in vitro hoặc in vivo trên động vật, những đội phòng sinch được nghiên cứu vãn nhiều tốt nhất về độ phệ của những chỉ số PK/PD là đội chống sinh beta-lactam, fluoroquinolon và aminoglycosid.

Với nhóm chống sinh aminoglycosid:

Dựa trên những nghiên cứu vãn in vitro, hoạt tính diệt khuẩn buổi tối ưu của group kháng sinch này có được khi Cpeak/MIC khoảng tầm 8-10.

Nhóm beta-lactam:

T>MIC là chỉ số đoán trước hiệu trái khám chữa của khá nhiều chống sinc nhóm beta-lactam. Với penicilin với cephalosporin, T>MIC nên chiếm phần 40-1/2 khoảng cách đưa thuốc. Với carbapenem, tính năng kìm khuẩn cùng tính năng diệt khuẩn gần đạt tối nhiều khi T>MIC thứu tự là 20% và 40%.

Nhóm fluoroquinolon:

Chỉ số PK/PD liên quan liêu với hiệu quả của fluoroquinolon là AUC0-24/MIC. Độ mập của chỉ số này nhằm tạo thành hiệu trái kìm trùng trên mô hình lây truyền khuẩn trên động vật là từ bỏ 25-50, biến hóa so với những chủng gây bệnh hay gặp. Trên lâm sàng, cực hiếm AUC0-24/MIC của kháng sinc đội quinolon mang đến dự đoán hiệu trái điều trị tốt không giống biệt thân những nghiên cứu giúp với thường xuyên trên 100-125 đối với những lây lan trùng Gram-âm cùng trên 30 đối với vi khuẩn Gram-dương. Đồng thời chỉ số Cpeak/MIC trường đoản cú 8-10 cũng dự đoán hiệu quả chữa bệnh giỏi với team kháng sinh này.

Ứng dụng chỉ số PK/PD để kiến tạo chế độ liều điều trị

– Từ phần nhiều khuyến nghị trên, tín đồ ta khuyến nghị các mức liều cần sử dụng cho tất cả những phòng sinc cũ cùng new, đặc biệt hữu ích cùng với các chủng đề kháng, lúc các mức liều thông thường xuyên không bao gồm hiệu trái. Để về tối ưu hóa điều trị, tăng khả năng đạt chỉ số PK/PD lời khuyên, vào một số ngôi trường hợp, buộc phải chuyển đổi chế độ liều của kháng sinc cùng sự biến hóa này được áp dụng hầu hết mang lại phần nhiều ngôi trường hòa hợp sau:

Người bệnh có đổi khác thông số dược động học của chống sinh (tín đồ bệnh khoa chữa bệnh tích cực, bạn bệnh rộp nặng, bụ bẫm, tè đường, fan bệnh suy gan, suy thận, tín đồ già, ttốt sơ sinc và trẻ nhỏ…). Đây là đông đảo trường đúng theo gồm thay đổi dược động học (PK) dẫn mang lại đổi khác nồng độ thuốc vào máu. Lúc bấy giờ việc hiệu chỉnh liều của thuốc sẽ được tính toán nhờ vào các công thức hiệu chỉnh theo thông số dược động học tập của thành viên tín đồ bệnh hoặc phụ thuộc vào dược động học tập quần thể và buộc phải đo lường và thống kê điều trị thông qua theo dõi và quan sát nồng độ thuốc vào tiết (Therapeutic Drug Monitoring – TDM). Người bệnh mắc những bệnh lý truyền nhiễm trùng nặng vì chưng các chủng vi trùng kháng thuốc: lan truyền trùng huyết vị trực khuẩn mủ xanh, viêm phổi bệnh viện do trực trùng Gram-âm, lây truyền trùng trên người bệnh bao gồm luật nhân tạo… Những trường đúng theo này MIC tăng cao nên mức liều cần sử dụng thông thường xuyên không đáp ứng hiệu trái khám chữa, cho nên yêu cầu tăng liều. Việc tăng liều nhằm mục đích đạt chỉ số PK/PD khuyến cáo.

– Cho đến thời điểm này, những phương pháp về tối ưu hóa chế độ liều nhằm gia tăng hiệu quả chữa bệnh của phòng sinc, gia tăng khả năng giành được chỉ số PK/PD trong điều kiện tất cả gia tăng tính kháng của các team chống sinch được tập trung chủ yếu vào 2 đội chống sinh beta-lactam với aminoglycosid.

Ứng dụng chỉ số PK/PD nhằm ngăn dự phòng chống thuốc

– Để ngăn ngừa đột biến kháng thuốc đặc trưng là bảo đảm nồng độ thuốc vào tiết phù hợp để sở hữu được Cpeak/MIC cùng AUC/MIC suôn sẻ. Các nghiên cứu vãn cho biết thêm các giá trị PK/PD yêu cầu dành được nhằm ngăn đề phòng chủng đột biến hay cao hơn giá trị để đạt hiệu trái chữa bệnh.

– Về AUC/MIC:

khi nghiên cứu giúp chỉ số AUC/MIC của phòng sinc nhóm quinolon, một số nghiên cứu giúp chỉ ra rằng hoàn toàn có thể giảm bớt chống dung dịch bằng cách tăng chỉ số này: chỉ số AUC/MIC đạt quý hiếm 100 đủ để ngăn chặn đột biến hóa chống dung dịch, trong những khi giả dụ chỉ số này tự 25-100 thì được xem như là bên trong hành lang cửa số chọn lọc phòng thuốc. Tuy nhiên, một nghiên cứu giúp in vitro khác cho biết thêm AUC/MIC là 52 sẽ làm cho gia tăng chủng chống, trong những lúc chỉ số này đạt cực hiếm 157 thì không thấy xuất hiện chủng phòng.Một số nghiên cứu vãn in vitro cũng chứng tỏ liều thấp kéo dãn dài của vancomycin với AUC/MIC Tuy nhiên quý hiếm AUC/MIC để ngăn đề phòng chủng phòng không thống tốt nhất thân các nghiên cứu vớt cùng đề nghị thêm các nghiên cứu vãn lâm sàng nhằm khẳng định quý giá này.

– Về Cpeak/MIC:

Một số nghiên cứu in vitro cho biết chỉ số Cpeak/MIC 10 lại sở hữu khả năng ức chế quần thể đột biến kháng dung dịch với ngăn ngừa tử vong vì trở nên tân tiến chủng kháng vào chữa bệnh.Các nghiên cứu vớt in vitro cùng với enoxacin cùng netilmicin cũng cho thấy giả dụ Cpeak/MIC Nhỏng vậy, các nghiên cứu giúp sẽ cho thấy Cpeak/MIC đích thực bao gồm phương châm tác động mang lại chống dung dịch vào liệu trình chữa bệnh. Tuy nhiên, cực hiếm buổi tối ưu của chỉ số này rất không giống biệt thân những nhóm chống sinh với tuỳ thuộc vào cụ thể từng cặp chống sinc – vi trùng. Do vậy, bắt buộc thêm các nghiên cứu vãn để triển khai rõ mối liên quan tiền của các cơ chế phòng không giống nhau với các thông số động học của thuốc nhằm vận dụng tối ƣu những mô hình dược lực học trong lĩnh vực này.